کالیبراسیون در صنعت دارو

کالیبراسیون در صنعت داروسازی

مقدمه

از آنجا که مقررات کنترل و پایش وضعیت تجهیزات اندازه گیری و آزمون مورد استفاده در تولید و کنترل کیفیت دارو به طور فزاینده ای به کابوس اداری با هدف های مستمر در حال حرکت تبدیل شده اند و در آنجا مقررات جدید می تواند توسط دولت، سازمان غذا و دارو (FDA) یا بازرسی داروها اعمال شود، اغلب نیاز به کمک خارجی از طریق انتشاراتی که طرح های پیشنهادی را بطور ویژه مورد تحلیل و بررسی قرار می دهند احساس می شود تا بدین وسیله نقش تجهیزات در سیستم کنترل کیفیت تبیین شود.

دانشمند امروز نه تنها موظف است در زمینه تخصص خود متخصص باشد، بلکه باید با قوانینی که در خصوص استفاده از تجهیزات در صنعت داروسازی حاکم است آشنا شود.

در اروپا، دستورالعمل جدیدی در سال 1993 (89/336 / EEC) معرفی شد که اساساً نوع تجهیزات مورد استفاده در آزمایشگاههای کنترل کیفیت را تغییر داد. البته این دستورالعمل سرانجام در ژانویه 2003 پس از یک دوره 10 ساله منقضی شد. بطور مثال، پس از تصمیم گیری در مورد ترازوی مناسب برای آزمایشگاه، که باید با تعیین دقت مورد نیاز و واقعی دستگاه توزین کنترل شود، کاربر نهایی باید یک فرآیند سخت را دنبال کند تا تجهیزات قبل از استفاده از آن اعتبار سنجی شوند. دانشمندان برای تصمیم گیری در مورد محدودیت های قبول و یا رد شدن آزمون ترازوی آزمایشگاه با استانداردهای جرم قابل ردیابی، می بایست دانش بسیار زیادی از علم فیزیک را درک کنند و همچنین تصمیم بگیرند که چه وزنه هایی و با چه درستی ای برای اندازه گیری و آزمون ترازوهای گوناگون مناسب می باشند. تاثیر خطای مرتبط با اندازه گیری جرم یک جسم پارامتری بسیار مهم و تعیین کننده در محاسبه عدم قطعیت اندازه گیری است. بدون این دانش، یک دانشمند نمی تواند مطمئن باشد که تمام اندازه گیری ها با دقت مورد نظر انجام می شود.

از آنجا که الزامات FDA به طور مداوم در حال تشدید است، مدیران مسئول کنترل کیفیت و تضمین کیفیت با هدف کاهش حاشیه خطا به بهترین ابزارهای ممکن برای کار و بروزترین اطلاعات نیاز دارند تا بتوانند از آن ها به منظور تعیین روشهای اجرایی استاندارد (SOP) برای ترازوها و مقیاس های مورد استفاده در تمام مراحل تولید و آزمایش استفاده کنند.

کالیبراسیون ترازوی آزمایشگاهی

امروزه در اکثر آزمایشگاه ها از ترازوهای آزمایشگاهی مدرن و دیجیتالی استفاده می شود. ترازوهای مدرن نتیجه سال های پیشرفت و تحقیق در زمینه سلول های توزین مکانیکی و ریزپردازنده های دیجیتالی می باشند. هر ترازو برای تولید حتی یک نتیجه ساده به یک نرم افزار پیچیده نیاز دارد، به این دلیل که مقدار وزن قرائت شده ترازو در حقیقت مقدار متوسط پویای جرم است که از تلفیق تمامی اندازه گیری هایی است در یک بازه زمانی کوتاه پدید آمده است.

این بازخوانی دائماً با نرخی در حدود 100-200 میلی ثانیه به روزرسانی می شود، به این معنی که ترازو می تواند به سرعت در برابر کوچکترین تغییرات جرم واکنش نشان دهد. بسته به اینکه الگوریتم فیلتر دیجیتال با چه کیفیتی نوشته شده است، ترازو باید به سرعت تثبیت شده و نسبت به تأثیرات خارجی مقاومت معقولی داشته باشد. اولین ترازوی الکترونیکی کنترل شده با ریزپردازنده در سال 1973 توسط کمپانی Sartorius معرفی شد که تحول انقلابی جدیدی در تکنولوژی توزین به شمار می آمد، در نتیجه سایر تولیدکنندگان نیز پا به عرصه این میدان جدید گذاشتند. این ترازوهای الکترونیکی نسل اول، این توانایی را به اپراتور می دادند که وزن ظروف را خنثی کرده و وزن سایر اجزا/مواد را بدون اینکه نیازی به کسر وزن ظرف باشد اندازه گیری کند. روند توزین حتی بیشتر کوتاه شد:

از آنجا که قبل از اندازه گیری نهایی نیازی به پیش وزن هر مولفه بوسیله سیستم مکانیکی نیست، برخی تخمین ها نشان می دهد که کل زمان اندازه گیری تا ضریب 5 کاهش یافته است. یکی دیگر از مزیت های ترازوی دیجیتال، امکان اتصال به چاپگر داده ها برای چاپ یا ذخیره تمامی اندازه گیری ها (داده ها) است، که به شدت خطر خطاهای رونویسی را کاهش می دهد، یکپارچگی را افزایش داده و روشی آسان برای ذخیره مقادیر اندازه گیری شده فراهم می کند.

نتایج پرینت شده توسط ترازو

خروجی پرینتر می تواند چیزی فراتر از مقدار اندازه گیری شده باشد. این قابلیت بسیار مفید است، زیرا قابلیت انطباق با سیستم های کنترل کیفیت نیاز به سوابق و مستنداتی دارد که حاوی تاریخ، زمان، تجهیزات مورد استفاده و امضای اپراتور باشد.

عکس پرینتر

اطلاعات مربوط به شماره سریال منحصر به فرد ترجیحاً باید مستقیماً از ریزپردازنده اصلی در ترازو خوانده شود و نباید به ورودی متن در حافظه چاپگر داده متکی باشد. این امر در صورت اتصال چاپگر به ترازوی دیگر، از اشتباهات احتمالی جلوگیری می کند. ساعت و تاریخ خروجی پرینتر بسیار مهم هستند و در بیشتر موارد از ساعت موجود در چاپگر داده گرفته می شوند. ترازوهای با وزنه تنظیم داخلی نیز درست پس از اتمام روال تنظیم ، چاپ هایی را ایجاد می کند تا تمام تغییرات در کالیبراسیون ترازو را ثبت کند. (برای تعاریف دقیق به شرایط کالیبراسیون و تنظیم ترازو مراجعه کنید). بسیاری از تولیدکنندگان، ترازوهایی را ارائه می دهند که می تواند به طور خودکار وزنه تنظیم داخلی را فعال کند، این قابلیت در زمانی که تغییرات دما موجب تغییر در نشاندهی ترازو می شود حائز اهمیت و تاثیر گذار است. اگر تولید کننده این نکته را در نظر داشته باشد که در حالیکه دما ثابت می ماند ممکن است تراکم هوا تغییر کند(تهویه هوا)، ترازو به طور خودکار هر چهار ساعت بدون توجه به دما تنظیم خواهد شد. مثل همیشه ، مدل های مدرن تر این ویژگی را دارند که حداکثر 50 روش تنظیمی را برای چاپ در یک زمان دیرتر یا راحت تر ذخیره کنند. این موضوع کمک می کند تا از گم شدن پرینت های کوچکتر جداگانه از روش های یگانه، جلوگیری شود. برای اینکه کاربر نهایی اطمینان داشته باشد که هیچ رانش ذاتی بیش از حد وجود ندارد و روش تنظیم خودکار این مسئله را می پوشاند، باید نشانه ای از رانش در پرینت خروجی کالیبراسیون وجود داشته باشد.

عکس پرینتر

سوالی که معمولاً در ذهن کارشناس کیفیت مطرح می شود این است که: “آیا می توانم برای وزنه تنظیم داخلی گواهی داشته باشم و آیا قابلیت ردیابی وزنه داخلی به استانداردهای بین المللی برقرار است؟”به طور خلاصه پاسخ “نه” قاطع برای هر دو قسمت سوال است. با این حال، این پاسخ وزنه داخلی را منسوخ نمی کند. وزنه داخلی زمانی برای تنظیم ترازو مورد استفاده قرار می گیرد که اپراتور در طول عملیات کالیبراسیون با استفاده از یک وزنه کالیبراسیون خارجی متوجه شود که مقدار نشان داده شده بر روی صفحه نمایش ترازو از مقدار جرم واقعی وزنه کالیبراسیون بیش از مقدار تلرانس تعیین شده در SOP ، منحرف شده است. این بدان معنی است که ترازو فقط با استفاده از وزنه داخلی تنظیم می شود و سپس با استفاده از یک وزنه کالیبراسیون مجاز و قابل ردیابی خارجی، کالیبره می شود. تقریباً هر ترازو با قابلیت تنظیم داخلی، از وزنه هایی از جنس فولاد ضد زنگ با طراحی مناسب استفاده می کند که می توانند به راحتی بالا و پایین بیایند و در یک موقعیت ثابت نزدیک به سیستم توزین واقع شوند. در بیشتر موارد جرم وزنه ها بسیار نزدیک به مقدار ایده آل و مورد نظر است. بنابراین کاملاً امکان پذیر است که وزنه ای با مقدار نامی 200.000 گرم در واقع فقط 198.6321 گرم باشد. به علت اینکه شکل طراحی شده این وزنه های داخلی با استاندارد OIML(Organisation Internationale Metrology Legale) مطابقت نداشته و همچنین مقدار جرم متفاوتی از آنچه در استاندارد مذکور بیان شده است دارند، نمی توان برای این وزنه ها گواهینامه کالیبراسیون صادر کرد. اما ، چون جرم واقعی آن به طور دقیق تعیین شده است، می توان ضریبی را در ریز پردازنده ذخیره کرد تا ترازو همیشه به درستی تنظیم شود.

ارتباط داده ها از طریق کامپیوتر شخصی PC

ارتباطات سریالی از طریق RS232 از زمان پذیرفتن این استاندارد توسط کامپیوترهای شخصی اولیه، قالبا استاندارد اتصال رایج در ترازو آزمایشگاهی بوده است. به دلیل قدرت پردازش باورنکردنی بسته های نرم افزاری تجاری موجود، گزینه بارگیری داده های ترازو بطور مستقیم در رایانه، بسیار جذاب به نظر می رسد. با این حال، هر کسی که به سادگی ترازو را از طریق پیوند RS232 متصل کند و امیدوار باشد که داده ها را مستقیماً به صفحه گسترده وارد کند ، هوشیاری نسبتاً بی ملاحظه ای را تجربه خواهد کرد زیرا نرم افزاری از این دست ورود اطلاعات را از طریق صفحه کلید انتظار دارد و گزینه ای برای پذیرش داده ها از طریق پورت ارتباطی سریالی وجود ندارد. مثل همیشه، کمک در دسترس است زیرا اکثر تولید کنندگان می توانند راه حلی را به صورت نرم افزار جمع آوری داده و کابل اتصال تهیه کنند. نرم افزار جمع آوری داده توصیفی است که برای این نرم افزار نوشته شده است تا به کاربر اجازه می دهد ارتباطات سریالی دو طرفه کامل بین سیستم عامل مثل Windows و یک ابزار خارجی را بدست آورد. در این مورد بحث ما ترازو آزمایشگاهی است، اگرچه دستگاه می تواند از PH متر تا اسپکتروفتومتر باشد. نرم افزار جمع آوری داده ها در دو سطح کار می کند: 1) با تبدیل داده های سریالی ورودی به کلید، به این معنی که برنامه ها داده ها را مانند اینکه تایپ شده باشند دریافت می کنند یا (2) داده ها را می توان با استفاده از تبادل داده پویا (DDE) بارگیری کرد. DDE بسیار قدرتمندتر از روش ضربه زدن به کلید است، با این وجود، انتظار می رود که این برتری نیاز به پیچیدگی بیشتری در تنظیمات داشته باشد. این بسته های نرم افزاری هزینه نسبتاً کمی دارند و به همین دلیل بطور کاملا اعتباردهی شده برای استفاده در کنترل کیفیت قرص ها یا داروها در دسترس نیستند.

علاوه بر این، هیچ محدودیتی مانع از ورود دستی داده ها یا تغییر داده های قبلی نمی شود.

نرم افزار یکپارچه ترازوها

 

حتی کم هزینه ترین ترازوهای آزمایشگاهی به برخی از نرم افزارهای کاربردی مجهز هستند تا محاسبات یا روش هایی را در دسترس قرار دهند که یک راه حل فوری ارائه می دهند که در نهایت موجب صرفه جویی در وقت و تلاش ارزشمند اپراتور می شود. با ظهور تراشه های حافظه کم هزینه و ریز پردازنده های سریعتر، در حال حاضر مجموعه وسیعی از نرم افزارهای کاربردی در هر ترازو یافت می شود، اگرچه در بیشتر موارد ترازو با هدف استفاده از تنها یکی از برنامه های موجود خریداری شده است. هنگام انتخاب ترازو توجه داشته باشید که (به طور متناقض) استفاده از ترازوی ارزان قیمت با نرم افزارهای پیچیده اغلب دشوارتر از مدل های پیشرفته با برنامه های پیچیده تر است. دلیل این امر این است که مدل های گران قیمت کلیدهای بیشتری دارد و معمولاً برای هر عملکرد یک کلید دارد. علاوه بر این، نمایش بهتر در ترازوهای گرانتر، دستورالعملهای آسان تری را در طول نصب و اجرای برنامه ها فراهم می کند. به طور خاص، به دنبال ترازویی باشید که دارای کلیدهای لمس بر روی صفحه در ترکیب با نمایشگر ماتریس نقطه ای است و برای عملکرد آسان اپراتور، زبان انگلیسی روان ارائه دهد.

شمارش

برنامه شمارشی که در ترازوهای آزمایشگاهی دقیق مورد استفاده قرار می گیرد، دارای دو حوزه متفاوت است:

1) قطعات الکترونیکی دقیق اما کوچک با هزینه زیاد و (2) شمارش قرص در داروخانه عمومی. کافی است تعداد کمی قرص، معمولاً پنج یا ده عدد را شمرده، آنها را روی ترازو قرار داده و برای ذخیره وزن کل، یک کلید فشار دهید. ترازو به طور خودکار میانگین وزن قرص را محاسبه می کند. نمایشگر ترازو اکنون تعداد قرص های موجود بر روی کفه ترازو را نشان می دهد. تمام کاری که شما باید انجام دهید این است که قرص های بیشتری اضافه کنید تا زمانی که به مقدار مورد نیاز برسید.

توزین به روش درصدی

در مواردی که دستورالعمل های موجود با استفاده از درصد و نه وزن ، برای تعیین مقدار هر یک از اجزاء نوشته می شوند، این برنامه راه حلی آسان ارائه می دهد که موجب خلاص شدن اپراتور از زیر بار محاسبه مقادیر بر حسب گرم می شود. همچنین توجه داشته باشید که معمولاً می توان وزن خنثی شده ظرف و همچنین وزن خالص و یا وزن ناخالص (کل) را در برگ خروجی پرینتر، چاپ کرد. اگر ترازو دارای صفحه کلید عددی باشد، ممکن است بتوان وزن اولین مولفه را به عنوان مقدار درصدی آن در دستورالعمل تعریف کرد. این ویژگی در هنگامی  که اندازه گیری یکی از اجزا به دلیل ماهیت آن دشوار باشد، مفید است. به سادگی مقدار مناسبی را توزیع کنید و مقدار درصد آن را در دستور العمل تعریف کنید و بقیه اجزا را در رابطه با این مقدار، وزن کنید.

توزین دینامیکی

از توزین دینامیکی برای تخمین تقریبی وزن یک جسم استفاده می شود که باعث نوسانات شدید در نتیجه نمایش داده شده می شود. از این روش اغلب برای توزین حیوانات زنده استفاده می شود. این برنامه مجموعه ای از اندازه گیری ها را در بازه زمانی کوتاهی انجام می دهد و مقدار نهایی را به عنوان میانگین این اندازه گیری ها محاسبه می کند. غالباً مزیت اندازه گیری اتوماتیک به شما کمک می کند، زیرا تمام کاری که اپراتور باید انجام دهد، بارگیری و تخلیه ترازو است. برای بهبود دقت، می توان یک پنجره گستره تنظیم کرد تا بدین وسیله ترازو فقط زمانی شروع به ثبت اندازه گیری ها کند که در محدوده از پیش تعیین شده قرار بگیرد. به عنوان مثال، هنگامی که حیوانات در ابتدا در ترازو قرار می گیرند، حرکات آنها ممکن است تا 75 درصد باعث نوسان در نمایشگر بشود. پنجره طوری تنظیم شده است تا زمانی که نوسانات بیشتر از 25 درصد نباشد، اندازه گیری ها را شروع کند، بنابراین، ترازو صبر می کند تا حیوان آرام شود و نهایتا نتیجه پایانی بسیار نزدیک تر به مقدار واقعی است. یک روش ساده اما موثر! کاربرد موثرتر برای توزین پویا جایی است که مکان استقرار از ایجاد ثبات معقول در ترازو جلوگیری می کند، به عنوان مثال، در هودهای شیمیایی یا روی سکوهای نفتی!

آمار

علم آمار معمولاً در برنامه های کنترل فرآیند آماری (SPC) مورد استفاده قرار می گیرد، زیرا محدودیت های دارویی غالبا به عنوان محدودیت های یکپارچگی تعریف شده است تا محدودیت آماری در اطراف یک مقدار هدف معین، برنامه دارویی خاص در عین رعایت قوانین داخلی می تواند برای برخی از تولید کنندگان، در ترازوی استاندارد ادغام شود یا در برنامه PC قرار بگیرد. با این حال، در صورت نیاز به آمار، این برنامه ها معمولاً برای چاپ و نمایش پارامترهای مهم و تنظیمات از طریق منو قابل تنظیم هستند و به کاربر این امکان را می دهند تا برای سرعت بخشیدن به فرآیند، انتقال داده بصورت اتوماتیک و یا خنثی سازی وزن در حین افزودن نمونه ها را انتخاب کند. سایر برنامه های معمول موجود شامل تراکم، توزین و تغییر واحدهای جرمی است که هیچ یک از آنها کاربردهایی مرسوم در صنعت داروسازی ندارند.

کالیبراسیون میکروپیپت (سمپلر)

از آنجا که طبق هر سیستم مدیریت کیفیت پیپت ها به عنوان تجهیزات آزمون و اندازه گیری طبقه بندی می شوند، این وسایل اندازه گیری نیز باید دارای دستورالعمل اجرایی باشند که شامل یک گزارش کالیبراسیون مستند باشد. اکثر شرکت ها بصورت سالیانه نسبت به ارسال پیپت ها به آزمایشگاه دارای صلاحیت یا کالیبراسیون در محل شرکت اقدام می نمایند. در نگاه اول ممکن است گزینه دوم یعنی ارائه خدمات در محل شرکت گزینه جذاب تری باشد زیرا پیپت های شما برای مدت زمان کمتری از دسترس خارج می شوند. با این حال در نظر بگیرید که برای ارائه این خدمت نماینده شرکت کالیبراسیون باید ترازو را به سراسر کشور منتقل کند، آن را تنظیم کرده و در مدت زمان کوتاهی کالیبراسیون را شروع کند که معمولاً زمان کافی برای اینکه ترازو به تعادل دمایی با محیط برسد وجود ندارد. بعلاوه بعید است که در آزمایشگاه بهینه سازی شده امروزی (شلوغ) مکانی مناسب با یک میز توزین استاندارد و تهویه مطبوع به کارشناس فنی کالیبراسیون داده شود. از هر مسیری که بخواهید از انجام کالیبراسیون یکساله مراقبت کنید هنوز این سوال وجود دارد که چگونه می توان پیپت ها را به طور موقت کالیبره کرد تا نیازهای سیستم مدیریت کیفیت را برآورده کند. به طور طبیعی، ترازو جایی از برنامه قرار خواهد داشت اما کدام ترازو ، چه شرایطی و کدام استاندارد بین المللی اعمال می شود؟ چگونه می توان اطمینان داشت که تاثیرات خارجی مانند تبخیر را کاهش دهیم؟ که هر کدام به نوبه خود به درستی و دقت نتایج کالیبراسیون پیپت مد نظر کمک می کند. هدف اصلی تعیین شده در هر سیستم کیفیت باید اطمینان از انجام هرگونه اندازه گیری با دقت مورد نظر باشد. پیپت ها با معیارهای زیر ارزیابی می شوند:

دقت و درستی، که هر دو با استفاده از ترازو مناسب قابل اندازه گیری است. مطابق با استاندارد ISO 10012، این بدان معنی است که ترازو باید دارای دقت یک دهم خطای مجاز پیپت باشد تا بتوان از آن استفاده کرد. علاوه بر این، می بایست یک سیستم مستند بکار گرفته شود که تجهیزات اندازه گیری و هر استاندارد اندازه گیری مورد استفاده در فرآیند کالیبراسیون را پوشش دهد، همراه با تمام عدم قطعیت های قابل توجه شناسایی شده، از جمله مواردی که پرسنل و محیط کالیبراسیون، در آن دخیل می باشند. برای تعیین دقت میکرو پیپت به روش گراویمتریک، حجم آب مقطر تخلیه شده از میکرو پیپت از طریق اندازه گیری وزن آن و با استفاده از معادله زیر محاسبه می شود:

حجم = جرم اندازه گیری شده تقسیم بر چگالی آب

چگالی اصلاح شده آب مقطر را می توان از جداول منتشر شده در کتابهای مرجع دریافت کرد (چگالی برای تغییرات دما و فشار هوا اصلاح می شود). عاملی که برای ترکیبات مختلف فشار هوا و دما اصلاح می شود به عنوان عامل Z شناخته می شود. اولین بسته های نرم افزاری در سال 1994 در بازار ظاهر شد، و برخی از آنها یک پایگاه داده را در اختیار داشتند تا اجازه ورود برنامه های آزمایشی جداگانه برای هر نوع پیپت و همچنین ذخیره طولانی مدت نتایج را فراهم کنند. انتخاب روش کالیبراسیون مطابق با استاندارد جاری انگلیس، آمریکا یا اروپا به اپراتور داده شد و تمام مقادیر جرم اندازه گیری شده پردازش می شوند تا نتیجه صحیح بیان شده به عنوان حجم شامل اصلاح اثر دما و فشار هوا باشد. در مورد راه حل بهینه برای خنثی کردن اثر تبخیر – بزرگترین و تاثیر گذار ترین عامل بالقوه بر کیفیت نتایج – دو ایده وجود دارد. یک روش، اندازه گیری نرخ تبخیر مایعات داخل ویال روی صفحه توزین ترازو و سپس ترکیب فاکتور در محاسبه برای اصلاح این پدیده است. در ابتدا، این راه حل قابل قبول به نظر می رسد، با این حال در نظر بگیرید که اگر مایع داخل یک ظرف بزرگتر تخیه شود، بدون شک سرعت تبخیر با یک ویال حاوی مایع متفاوت خواهد بود و زمان ثابت شدن ترازو می تواند به راحتی از یک اندازه گیری به اندازه گیری دیگر دو برابر شود و در نتیجه اعمال هر فاکتور تصحیحی منجر به نتیجه نادرست می شود. راه حل بهتر از تله بخار یا رطوبت استفاده می کند، جاییکه ویال در محفظه ای قرار دارد که رطوبت آن بین 60 تا 90 درصد است، بنابراین اختلاف بین ویال و شرایط فعلی محیط را از بین می برد، بنابراین تبخیر را در مقایسه با قابلیت تجدید پذیری پیپت، به مقدار ناچیز کاهش می دهد. به عنوان تایید بیشتر، آخرین استاندارد بین المللی برای کالیبراسیون پیپت ها ISO 8655 استفاده از چنین تله بخاری را توصیه می کند.